共识更新背景与意义

• 我国缺血性卒中1年复发率达12.5%，规范化二级预防是长期管理重点
• PCSK9抑制剂可上调低密度脂蛋白受体数量，降低LDL-C水平，为强化降脂提供新选择
• 基于2019版共识、最新循证证据及临床实践更新，旨在规范PCSK9抑制剂临床应用，为个体化血脂管理提供参考

缺血性卒中血脂管理现状

• LDL-C达标是降低卒中复发及心血管事件风险的关键，需结合ASCVD危险分层设定靶目标：极高危患者LDL-C<1.8 mmol/L且较基线降低≥50%，超高危患者LDL-C<1.4 mmol/L且较基线降低≥50%
• 我国缺血性卒中患者出院1年时LDL-C<1.8 mmol/L和<1.4 mmol/L的比例仅为35.4%和17.6%，他汀联合依折麦布治疗后达标率仍不足35%
• 全球约9.1%患者无法耐受他汀，卒中患者他汀不耐受比例为5.4%，亚洲人群对他汀敏感性更高，不良反应发生率高于欧美人群

PCSK9抑制剂作用机制与药学特性

• 作用机制：PCSK9可促进肝细胞表面LDLR降解，降低LDL-C清除能力；PCSK9抑制剂阻断相关通路，增加LDLR数量，促进LDL-C清除
• 常用药物分类
  • PCSK9单克隆抗体：结合游离PCSK9，在他汀±依折麦布基础上可降低LDL-C 50%70%，需每28周皮下注射1次，代表药物包括阿利西尤单抗、依洛尤单抗、托莱西单抗、瑞卡西单抗、昂戈瑞西单抗、伊努西单抗
  • PCSK9 siRNA：减少肝细胞PCSK9合成，可降低LDL-C约50%，首次给药后3个月再给药1次，之后每6个月注射1次，代表药物为英克司兰
• 其他作用
  • 可降低Lp(a)水平，Lp(a)≥50 mg/dL的缺血性卒中患者复发风险升高20%，他汀可轻度升高Lp(a)，托莱西单抗降低Lp(a)最大降幅接近50%
  • 潜在稳定动脉粥样硬化斑块、减轻血管炎症、调节血栓形成等保护作用

PCSK9抑制剂临床应用证据

有效性

• 大型研究亚组分析显示，他汀基础上加用依洛尤单抗可降低既往卒中患者主要复合终点事件风险，阿利西尤单抗可降低近期急性冠脉综合征患者缺血性卒中发生风险，且不增加出血性卒中风险
• 中国人群Ⅲ期临床试验证实，托莱西单抗等PCSK9抑制剂可显著降低不同类型高胆固醇血症患者LDL-C水平，提高达标率，短中期安全性良好
• 影像学研究提示，他汀联合PCSK9抑制剂可能改善冠状动脉、颅内动脉、颈动脉粥样硬化斑块负荷及稳定性，相关获益仍需大样本随机对照试验验证

安全性

• 现有证据未显示PCSK9抑制剂治疗或LDL-C降至极低水平会增加出血性卒中、认知障碍、新发糖尿病的风险

PCSK9抑制剂适用人群

• ASCVD超高危/极高危缺血性卒中患者
  • 超高危患者LDL-C靶目标<1.4mmol/L且较基线降幅≥50%
    • 已接受他汀±依折麦布治疗后LDL-C仍≥2.6mmol/L，或基线LDL-C≥3.6mmol/L且未接受降脂治疗，尽早启动他汀联合PCSK9抑制剂
    • 基线LDL-C<3.6mmol/L且未接受降脂治疗，可先启动他汀±依折麦布，4~6周复查未达标再加用PCSK9抑制剂；预计常规方案难达标可住院期间直接启动联合治疗
    • 达标且耐受良好者维持现有方案，定期随访
  • 极高危患者LDL-C靶目标<1.8mmol/L且较基线降幅≥50%
    • 初始予最大耐受剂量他汀±依折麦布，预计难达标或治疗4~6周未达标可加用PCSK9抑制剂
  • 符合指征的超高危缺血性卒中患者可住院或早期随访阶段启动个体化治疗，结合基线LDL-C、卒中病因、复发风险等综合决策
• 他汀不耐受患者
  • 他汀不耐受诊断标准：他汀相关不良反应停药后改善、再用复现；不能耐受至少2种他汀（1种为最低剂量）；不良反应与用药有明确因果关系；排除其他原因
  • 确诊他汀不耐受且LDL-C未达标者，按危险分层确定靶目标，可使用PCSK9抑制剂单药或联合依折麦布等非他汀类药物
• 特殊人群
  • ≥75岁患者按危险分层和靶目标决定是否用药，通常无需调整剂量
  • 合并糖尿病患者按危险分层确定靶目标，伴靶器官损害或超高危因素者靶目标<1.4mmol/L且降幅≥50%，未达标或预计常规方案难达标可联合PCSK9抑制剂
  • 合并轻中度肾功能损害（eGFR≥30mL/(min·1.73m²)）通常无需调整剂量；重度肾功能损害或终末期肾病结合说明书、患者情况个体化决策
  • 昏迷、吞咽障碍或短期无法口服药物的符合指征患者，可选择皮下注射给药

PCSK9抑制剂长期规范应用

• 治疗原则
  • 符合指征启动治疗者建议长期规范治疗并随访管理
  • 长期用药安全性良好，常见不良反应为注射部位反应、流感样症状，发生率与安慰剂相近
• 随访监测
  • 启动或调整治疗后4~6周复查血脂评估达标情况，联合他汀、既往转氨酶/肌酶异常或出现相关症状者同步监测转氨酶、肌酶
  • 达标且无不良反应者每6~12个月复查1次血脂，糖尿病患者定期监测血糖
  • 不建议常规检测抗药抗体，仅疗效不明原因下降、疑似免疫相关反应或严重超敏反应时评估检测
  • 出现严重过敏反应立即停药并处理，症状消退后重新评估治疗方案
• 依从性管理
  • 采取固定注射日程、用药提醒、家属监督、必要时优化给药方案等措施提高依从性，LDL-C波动或漏用及时评估干预
• 患者教育
  • 教育内容包括LDL-C达标意义、给药间隔、药品储存、注射技能、不良反应识别、依从性管理、随访频次，必要时使用血脂管理记录单

PCSK9抑制剂应用流程

• 初始应用流程
  • 完善检查明确缺血性卒中诊断及分型，非大动脉粥样硬化型参照常规脑血管病指南管理
  • 大动脉粥样硬化型行风险评估，他汀不耐受者直接予PCSK9抑制剂单药或联合非他汀类药物，后续长期随访
  • 超高危患者按对应靶目标管理，符合指征者尽早启动联合治疗；基线LDL-C<3.6mmol/L未降脂者可先予他汀±依折麦布，预计难达标直接启动联合治疗
  • 极高危患者先予最大耐受剂量他汀±依折麦布，预计难达标可直接联合PCSK9抑制剂
  • 初始治疗4~6周复查血脂，未达标加用PCSK9抑制剂，达标者维持方案，均进入长期随访
• 启动后管理流程
  • 启动治疗后4~6周首次随访评估LDL-C及耐受性
  • LDL-C未达标者排查依从性、注射技术，调整合并用药，4~6周后复查
  • 出现严重不耐受不良反应暂停用药，排查因素后重新评估；轻微不良反应对症处理后继续用药
  • 达标且耐受良好者长期维持治疗，逐步改为每6~12个月复查1次

总结与展望

• PCSK9抑制剂为缺血性卒中强化降脂提供重要选择，目前相关证据多来自心血管研究亚组分析，需进一步开展针对缺血性卒中特定人群的大规模随机对照研究
• 未来应用需重视ASCVD危险分层、卒中病因判断、LDL-C靶目标管理、长期依从性和规范随访，结合多环节管理提高长期达标率，降低卒中复发及心血管事件风险